葛均波团队Natrue子刊发文:靶向作用于赖氨酸去乙酰化酶修饰为心血管治疗提供新思路

时间:2019-08-15 来源: 专栏
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葛俊波团队Natrue分发文章:靶向赖氨酸脱乙酰酶修饰为心血管治疗提供了新思路

最近,中国科学院院士,复旦大学生物医学科学研究所院长葛俊波在Natrue分论文中发表了一篇论文,指出心血管疾病治疗的新思路:目标赖氨酸脱乙酰酶修饰。

葛俊波等人表示,未来的研究应侧重于组织特异性脱乙酰酶抑制剂的设计或寻找组织特异性病理靶点。

据报道,大量研究表明,赖氨酸乙酰化与心血管疾病和癌症密切相关。赖氨酸乙酰化修饰是由赖氨酸乙酰转移酶(KAT)催化并由赖氨酸脱乙酰酶(KDAC)修饰的可逆蛋白质翻译后修饰。

KAT和KDAC通过组蛋白乙酰化调节基因表达。

其中,KAT分为A和B两种类型;

KDAC分为I类,II类(细分为IIa和IIb类),III类(sirtuins,其中仅SIRT1,SIRT2和SIRT3具有强脱乙酰酶活性)和IV类HDAC。

在高血压病例中,相关血管内皮细胞的研究发现,组蛋白乙酰化水平与肌细胞增强因子2下游基因的表达和内皮素-1的表达有关,进而影响高血压的发生。

脱乙酰酶HDAC3通过脱乙酰化增强盐皮质激素受体的转录活性并促进高血压的发展。脱乙酰酶

通过调节线粒体蛋白的活性,SIRT1调节eNOS的活性并保护高血压的发展。推定的脱乙酰酶

HDAC3,SIRT1和SIRT3可能是早期诊断和治疗高血压的潜在靶点。

在心力衰竭期间的心肌重塑过程中,HDAC4,HDAC5和HDAC9通过抑制肥大相关的转录因子来抑制心脏肥大。 SIRT1,SIRT2和SIRT3也抑制心脏肥大。 SIRT3主要通过调节线粒体功能来抑制心脏肥大。和压制

SMAD信号通路抑制心肌纤维化。

同时,研究发现某些类型的HDAC可以促进病理性心肌增生并损害心脏功能。因此,脱乙酰酶的抑制剂和激动剂可对心脏病理学重塑具有保护作用。

血运重建后,心肌梗死患者易发生短暂的心肌缺血再灌注损伤,并对心肌细胞造成额外损伤。研究发现HDAC6可加重缺血再灌注损伤,位于心肌细胞线粒体中的HDAC1也可促进缺血再灌注损伤。

相反,SIRT1,SIRT3和SIR-T7通过保护线粒体功能或抑制凋亡途径减弱由缺血 - 再灌注损伤诱导的心肌细胞死亡。

因此,线粒体中的HDAC6和HDAC1抑制剂将是减少术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物,并且Sirtuin家族激动剂也有助于心肌梗塞后的恢复。

除乙酰化外,赖氨酸残基上可发生不同类型的酰化修饰。最近的研究还表明,心血管疾病或心血管危险因素与赖氨酸酰化水平显着相关。

高水平的组蛋白赖氨酸丙酰化,丁酰化和巴豆酰化与肥胖有关,高水平的赖氨酸丙酰化与糖尿病,高水平的赖氨酸琥珀酰化和心肌缺血灌注损伤有关。脱乙酰酶SIRT1,SIRT2和SIRT3,SIRT5和HDAC3可能是干预这些危险因素和治疗心血管疾病的特定靶标。

这些都表明可以实现抑制疾病发生和促进疾病恢复的过程,并且可以控制心血管疾病的分子水平。

据报道,目前用于治疗癌症的脱乙酰基酶抑制剂往往与室性心律失常的发生有关,从而限制了其使用。

同种型选择性脱乙酰基酶抑制剂在治疗心血管疾病中可能更安全和更有效,例如用于高血压的HDAC3抑制剂,用于心房颤动的HDAC6抑制剂和缺血 - 再灌注损伤。

与其他脱乙酰酶不同,sirtuin家族的SIRT1,SIRT2,SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的进展。因此,诸如白藜芦醇(SIRT1激动剂),SRT2104(SIRT1激动剂)和烟酰胺核糖(遍在蛋白sirtuin激动剂)的sirtuin激动剂是用于治疗心血管疾病的潜在药物。

值得注意的是,目前用于外周动脉疾病和白藜芦醇治疗扩张型心肌病的白藜芦醇和烟酰胺核糖的III期试验正在进行中,高血压患者的水飞蓟宾(SIRT3激动剂)临床试验IV试验已于2018年完成,表明sirtuin激动剂与现有的脱乙酰基酶抑制剂相比,心血管疾病治疗的安全性和有效性更具说服力,并且可能与多种类型的心血管疾病有关。治疗有临床价值。

[1] Li P,Ge J,LiH。赖氨酸乙酰转移酶和赖氨酸脱乙酰酶作为心血管疾病的靶标。 Nat Rev Cardiol。 。

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09: 38

来源:健康世界

葛俊波团队Natrue分发文章:靶向赖氨酸脱乙酰酶修饰为心血管治疗提供了新思路

最近,中国科学院院士,复旦大学生物医学科学研究所院长葛俊波在Natrue分论文中发表了一篇论文,指出心血管疾病治疗的新思路:目标赖氨酸脱乙酰酶修饰。

葛俊波等人表示,未来的研究应侧重于组织特异性脱乙酰酶抑制剂的设计或寻找组织特异性病理靶点。

据报道,大量研究表明,赖氨酸乙酰化与心血管疾病和癌症密切相关。赖氨酸乙酰化修饰是由赖氨酸乙酰转移酶(KAT)催化并由赖氨酸脱乙酰酶(KDAC)修饰的可逆蛋白质翻译后修饰。

KAT和KDAC通过组蛋白乙酰化调节基因表达。

其中,KAT分为A和B两种类型;

KDAC分为I类,II类(细分为IIa和IIb类),III类(sirtuins,其中仅SIRT1,SIRT2和SIRT3具有强脱乙酰酶活性)和IV类HDAC。

在高血压病例中,相关血管内皮细胞的研究发现,组蛋白乙酰化水平与肌细胞增强因子2下游基因的表达和内皮素-1的表达有关,进而影响高血压的发生。

脱乙酰酶HDAC3通过脱乙酰化增强盐皮质激素受体的转录活性并促进高血压的发展。脱乙酰酶

通过调节线粒体蛋白的活性,SIRT1调节eNOS的活性并保护高血压的发展。推定的脱乙酰酶

HDAC3,SIRT1和SIRT3可能是早期诊断和治疗高血压的潜在靶点。

在心力衰竭期间的心肌重塑过程中,HDAC4,HDAC5和HDAC9通过抑制肥大相关的转录因子来抑制心脏肥大。 SIRT1,SIRT2和SIRT3也抑制心脏肥大。 SIRT3主要通过调节线粒体功能来抑制心脏肥大。和压制

SMAD信号通路抑制心肌纤维化。

同时,研究发现某些类型的HDAC可以促进病理性心肌增生并损害心脏功能。因此,脱乙酰酶的抑制剂和激动剂可对心脏病理学重塑具有保护作用。

血运重建后,心肌梗死患者易发生短暂的心肌缺血再灌注损伤,并对心肌细胞造成额外损伤。研究发现HDAC6可加重缺血再灌注损伤,位于心肌细胞线粒体中的HDAC1也可促进缺血再灌注损伤。

相反,SIRT1,SIRT3和SIR-T7通过保护线粒体功能或抑制凋亡途径减弱由缺血 - 再灌注损伤诱导的心肌细胞死亡。

因此,线粒体中的HDAC6和HDAC1抑制剂将是减少术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物,并且Sirtuin家族激动剂也有助于心肌梗塞后的恢复。

除乙酰化外,赖氨酸残基上可发生不同类型的酰化修饰。最近的研究还表明,心血管疾病或心血管危险因素与赖氨酸酰化水平显着相关。

高水平的组蛋白赖氨酸丙酰化,丁酰化和巴豆酰化与肥胖有关,高水平的赖氨酸丙酰化与糖尿病,高水平的赖氨酸琥珀酰化和心肌缺血灌注损伤有关。脱乙酰酶SIRT1,SIRT2和SIRT3,SIRT5和HDAC3可能是干预这些危险因素和治疗心血管疾病的特定靶标。

这些都表明可以实现抑制疾病发生和促进疾病恢复的过程,并且可以控制心血管疾病的分子水平。

据报道,目前用于治疗癌症的脱乙酰基酶抑制剂往往与室性心律失常的发生有关,从而限制了其使用。

同种型选择性脱乙酰基酶抑制剂在治疗心血管疾病中可能更安全和更有效,例如用于高血压的HDAC3抑制剂,用于心房颤动的HDAC6抑制剂和缺血 - 再灌注损伤。

与其他脱乙酰酶不同,sirtuin家族的SIRT1,SIRT2,SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的进展。因此,诸如白藜芦醇(SIRT1激动剂),SRT2104(SIRT1激动剂)和烟酰胺核糖(遍在蛋白sirtuin激动剂)的sirtuin激动剂是用于治疗心血管疾病的潜在药物。

值得注意的是,目前用于外周动脉疾病和白藜芦醇治疗扩张型心肌病的白藜芦醇和烟酰胺核糖的III期试验正在进行中,高血压患者的水飞蓟宾(SIRT3激动剂)临床试验IV试验已于2018年完成,表明sirtuin激动剂与现有的脱乙酰基酶抑制剂相比,心血管疾病治疗的安全性和有效性更具说服力,并且可能与多种类型的心血管疾病有关。治疗有临床价值。

[1] Li P,Ge J,LiH。赖氨酸乙酰转移酶和赖氨酸脱乙酰酶作为心血管疾病的靶标。 Nat Rev Cardiol。 。

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